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Virus Zika: identificati anticorpi con potenzialità terapeutiche e diagnostiche

2 gennaio 2017 Nessun commento  

Un team di ricercatori dell’Istituto di Ricerca in Biomedicina (IRB, USI Università della Svizzera italiana) e della società biotech svizzera Humabs BioMed SA ha identificato da pazienti infetti con il virus Zika anticorpi monoclonali con un potenziale terapeutico e possibili nuove strategie per la diagnostica. Un articolo pubblicato oggi sulla prestigiosa rivista Science riporta per la prima volta le caratteristiche della risposta immunitaria contro il virus Zika, con importanti implicazioni per la diagnosi differenziale e per lo sviluppo di vaccini e nuove terapie.

Lo studio è il risultato di una collaborazione internazionale a cui hanno partecipato diversi ricercatori della University of California Berkeley (US), del Public Health England di Porton Down (UK), del Policlinico San Matteo IRCCS di Pavia (IT), del Swiss Tropical and Public Health Institute di Basilea e del Center of Tropical Medicine di Ho Chi Minh City (VN). Lo studio è stato in parte finanziato dal Fondo Nazionale Svizzero per la Ricerca Scientifica, dal Consiglio Europeo per la Ricerca, dall’Istituto Nazionale di Sanità degli Stati Uniti e dal Ministero della Salute italiano.

Da sinistra in alto, il contagio da virus Zika, che può avvenire tramite puntura di zanzara; in mezzo la risposta immunitaria umana all’infezione e a destra l’isolamento dell’anticorpo Zika specifico e il relativo virus bersaglio. Sotto il “super anticorpo” LALA, la cui azione frena l’infezione, sia essa da contagio zanzara-uomo (a sinistra), sia verso il feto (a destra).

Il virus Zika è un flavivirus strettamente correlato con il virus Dengue. Dopo la sua comparsa in Brasile lo scorso anno, il virus Zika si è diffuso rapidamente in tutta l’America latina e in febbraio l’Organizzazione Mondiale della Salute ha dichiarato l’emergenza sanitaria. La principale via di trasmissione del virus è attraverso le punture di zanzare, ma il virus si può diffondere anche per via sessuale e dalla madre al feto nei primi mesi di gravidanza. Mentre la maggior parte delle infezioni da virus Zika sono asintomatiche o causano soltanto lievi sintomi, il virus può causare complicazioni nello sviluppo fetale, in particolare la microcefalia. Al momento non sono disponibili vaccini o terapie specifiche.

Lo studio pubblicato su Science descrive per la prima volta la risposta immunitaria umana all’infezione da virus Zika, mostrando che la maggior parte degli anticorpi indotti dall’infezione con virus Zika riconoscono anche il virus Dengue. Questi anticorpi cross-reattivi sono debolmente neutralizzanti e hanno come effetto quello di aumentare la severità di una successiva infezione da Zika o Dengue. Lo studio dimostra in modelli sperimentali che gli anticorpi cross-reattivi indotti dall’infezione con virus Zika sono in grado di provocare un’infezione letale da virus Dengue. Questo risultato, che deve essere validato da futuri studi epidemiologici, va tenuto in considerazione nel contesto dello sviluppo di vaccini.

Ci sono voluti solo 4 mesi per selezionare e caratterizzare più di 100 anticorpi monoclonali diretti contro il virus Zika, isolati dai linfociti B provenienti da 4 pazienti convalescenti. L’anticorpo più potente nel neutralizzare il virus Zika è ora in fase di sviluppo a Humabs per prevenire le infezioni congenite. Secondo Davide Corti, direttore scientifico e vice-presidente di Humabs:“Oltre all’aspetto terapeutico, i nostri risultati hanno una rilevanza per la messa a punto di un test per differenziare l’infezione da virus Zika e Dengue”. Filippo Riva, CEO di Humabs, conclude “Questo studio rappresenta un altro rilevante esempio della rapidità con cui Humabs è in grado di isolare e caratterizzare un vasto numero di anticorpi diretti contro agenti infettivi e di sviluppare i migliori anticorpi quali possibili nuove terapie per contrastare i patogeni emergenti”.

Secondo Federica Sallusto, Direttore del Centro di Immunologia Medica dell’IRB: “A differenza dell’ampia cross-reattività osservata nel caso della risposta anticorpale, in questo studio abbiamo dimostrato che ilinfociti T sono per la maggior parte specifici per il virus Zika, un risultato questo che potrebbe diminuire il rischio di infezioni severe da virus Dengue in soggetti già immuni per il virus Zika”.

Questo studio mostra anche come alcuni degli anticorpi isolati specifici per il virus Zika possano essere utilizzati in test diagnostici sierologici in studi clinici ed epidemiologici per investigare a fondo quale sia il rischio di aumentata infezione da virus Zika in soggetti pre-immuni ad altri flavivirus come Dengue ed anche per determinare quale sia l’effettiva incidenza di infezioni congenite nelle zone endemiche per infezioni da Zika.

I ricercatori hanno anche identificato un anticorpo super-potente nel neutralizzare il virus Zika che è stato poi ingegnerizzato per non legare più i recettori, espressi sulla superficie di molti tipi di cellule, che legano la regione costante degli anticorpi chiamata Fc. Il legame a questi recettori promuove l’infezione e la replicazione del virus in cellule che, in assenza di anticorpi, non sarebbero infettate. Questo anticorpo mutato, chiamato “LALA”, inibisce in vitro l’aumentata infezione del virus Zika causata dagli anticorpi presenti nel siero di soggetti immuni ai virus Dengue o Zika e ha mostrato efficacia profilattica e terapeutica in un modello di infezione letale con virus Zika. Questa classe di anticorpi super-potenti ed ingegnerizzati nella loro forma LALA rappresentano un possibile approccio terapeutico per la prevenzione di infezioni congenite da virus Zika in donne che vivono in zone a rischio. La loro efficacia potrebbe derivare sia dalla potente neutralizzazione delle particelle virali, ma anche dalla loro abilità di fungere da inibitori dell’infezione transplacentare e dell’aumentata infezione corporea mediate dagli anticorpi cross-reattivi pre-esistenti.

 

Articolo:

Specificity, cross-reactivity and function of antibodies elicited by Zika virus infection” by K. Stettler; M. Beltramello; S. Bianchi; F. Vanzetta; A. Minola; S. Jaconi; E. Cameroni; D. Corti; D.A. Espinosa; E. Harris; V. Graham; S. Dowall; B. Atkinson; R. Hewson; A. Cassotta; F. Mele; M. Foglierini; M. Pedotti; L. Simonelli; L. Varani; A. Lanzavecchia; F. Sallusto; A. Cassotta; A. Lanzavecchia; E. Percivalle; F. Baldanti; C.P. Simmons;; J. Blum.

http://science.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/science.aaf8505

 

Fonte: IRB.usi.ch

Decifrato il linguaggio dei linfociti T, la stele di Rosetta del sistema immunitario

25 gennaio 2015 Nessun commento  

Come può il nostro sistema immunitario difenderci da aggressori così diversi tra loro come virus, parassiti, funghi e tumori? Il segreto sta nel grande numero di cloni di linfociti T e B, ciascuno dei quali esprime un particolare recettore specifico. Fino a pochi anni fa, decifrare la complessità di questo immenso repertorio era considerata un’operazione impossibile.

L’analisi della specificità e funzione dei linfociti T combinata con i nuovi strumenti di sequenziamento del DNA di nuova generazione rappresentano una stele di Rosetta moderna che permette di decifrare la risposta immunitaria dell’uomo contro patogeni e vaccini.

Mancava una “stele di Rosetta”, ovvero una chiave di decodifica per “tradurre” e capire questo “linguaggio” in tutta la sua complessità. Oggi, grazie allo sviluppo di strumenti di sequenziamento del DNA di nuova generazione (next generation sequencing, NGS) è possibile ottenere rapidamente milioni di sequenze che rappresentano la carta d’identità dei linfociti T. Ma come si può risalire da questi dati alla specificità dei singoli cloni di linfociti e come possiamo capire la loro funzione?

La scoperta

A questa domanda ha dato risposta uno studio pubblicato sulla prestigiosa rivista Science e condotto da un gruppo di ricercatori diretti da Federica Sallusto dell’Istituto di Ricerca in Biomedicina di Bellinzona (Università della Svizzera Italiana). Lo studio descrive un nuovo approccio che permette di decifrare il linguaggio dei linfociti T, le cellule del sistema immunitario che ci proteggono da patogeni e tumori. Combinando metodiche di next generation sequencing con la stimolazione in vitro e l’analisi delle cellule specifiche, i ricercatori sono riusciti, per la prima volta, a stabilire un catalogo completo della risposta immunitaria a patogeni e vaccini. In particolare hanno catalogato tutti i cloni che rispondono a un particolare microrganismo, determinandone la specificità e le proprietà funzionali, ad esempio la capacità di produrre mediatori dell’infiammazione (citochine) o di migrare in diversi tessuti.

I risultati delle ricerche sono sorprendenti sotto diversi punti di vista. Innanzitutto, il repertorio di linfociti T specifici è molto vasto e comprende migliaia di cloni, ciascuno caratterizzato da un diverso recettore. Un secondo risultato, del tutto inaspettato, è che all’interno dello stesso clone le cellule possono specializzarsi a svolgere diverse funzioni e a migrare in diversi tessuti.

La risposta immunitaria dell’uomo contro patogeni e vaccini comprende migliaia di cloni di linfociti T di diversa grandezza, ciascuno con una propria carta d’identità, che può essere “decifrata” combinando l’analisi della specificità e funzione con i nuovi strumenti di sequenziamento del DNA di nuova generazione.

Secondo Federica Sallusto, “usando questo nuovo approccio possiamo decifrare rapidamente il linguaggio dei linfociti T, cioè la loro identità, specificità e funzione, e possiamo farlo per le migliaia di cloni che mediano la risposta immunitaria a batteri e vaccini. In questo modo abbiamo scoperto che quando un linfocita T riconosce un patogeno e prolifera per debellarlo, le cellule figlie possono andare incontro a destini diversi, ad esempio acquisire la capacità di produrre diversi tipi di citochine o di migrare in diversi tessuti dell’organismo. Questa estrema flessibilità dei linfociti T umani rappresenta un elemento nuovo che spiega come il sistema immunitario sia in grado di reagire agli attacchi con differenti armi e su più fronti”.

La ricerca è stata sostenuta dal Fondo Nazionale Svizzero, dal Consiglio europeo per la ricerca scientifica (ERC), e dalla Comunità Europea.

L’Istituto di Ricerca in Biomedicina di Bellinzona

L’Istituto di Ricerca in Biomedicina (IRB), fondato nel 2000 a Bellinzona, è stato affiliato all’Università della Svizzera italiana (USI) nel 2010. Finanziato da istituzioni private e pubbliche e da finanziamenti a concorso, attualmente l’IRB conta nove gruppi di ricerca e 90 100 ricercatori. La ricerca è focalizzata sulle difese dell’organismo umano contro le infezioni, i tumori e le malattie degenerative. Con oltre 370 410 pubblicazioni nelle principali riviste scientifiche, l’IRB rappresenta un centro di eccellenza per l’immunologia. www.irb.usi.ch

Dati dell’articolo

Becattini, S., D. Latorre, F. Mele, M. Foglierini, C. De Gregorio, A. Cassotta, B. Fernandez, S. Kelderman, T.N. Schumacher, D. Corti, A. Lanzavecchia, and F. Sallusto. 2014. Functional heterogeneity of human memory CD4+ T cell clones primed by pathogens or vaccines. Science. 1260668. doi:10.1126/science.1260668.

Fonte: IRB.usi.ch
Elaborazione grafica: Antonino Cassotta e Mathilde Foglierini.

Farmaco contro l’acne previene riattivazione di HIV latente

21 marzo 2010 Nessun commento  

Alcuni scienziati dell’istituto americano John Hopkins, hanno scoperto come la minociclina,  sicuro ed economico antibiotico, in uso fin dal 1970 per il trattamento dell’acne, possa attaccare specificamente le cellule del sistema immunitario in cui il virus dell’HIV si trova quiescente, e come possa prevenire la riattivazione del virus in tali serbatoi di HIV latente, impedendone la replicazione.  

La minociclina, antibiotico della famiglia delle tetracicline

Il farmaco in questione, la minociclina, potrebbe migliorare nettamente le attuali procedure di trattamento di pazienti affetti da AIDS, se usato in combinazione con il cocktail standard di farmaci che passa sotto il nome di HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy), secondo quanto affermato dalla ricerca, pubblicata online in anteprima e che sarà pubblicata il 15 aprile nel The Journal of Infectious Diseases.   

“Il maggior vantaggio nell’uso di minociclina è che il virus appare meno capace di sviluppare resistenze a tale farmaco, in quanto la minociclina ha come target d’azione specifici pathways della cellula ospite, e non proteine virali.” dice Janice Clements, professoressa di patobiologia molecolare e comparativa alla Johns Hopkins University School of Medicine.   

“La grande sfida cui i medici si trovano davanti al giorno d’oggi nel trattamento di pazienti affetti da HIV nel nostro paese (e quindi in tutto il mondo occidentale – NdR) è di mantenere il virus bloccato in uno stato dormiente (cosicchè non possa riapparire dopo il termine della terapia HAART – NdR)” aggiunge Clements, “Mentre la HAART è molto efficace nel bloccare la replicazione attiva del virus, la monociclina è un’altra arma di difesa contro il virus”   

Un farmaco al riparo da resistenze, da usare combinato alla HAART

A differenza dei farmaci impiegati nella HAART, che hanno come bersaglio il virus, la minociclina entra all’interno dei linfociti T e ne regola il ciclo cellulare; ricordiamo che i linfociti T sono i componenti più importanti del sistema immunitario, e bersagli dell’infezione da HIV (T-cell, Wikipedia EN).  

Secondo quanto dice la Clements, la minociclina riduce la capacità dei linfociti T di attivarsi e proliferare, passaggi cruciali alla produzione di particelle fagiche di HIV e quindi alla progressione  verso l’AIDS “conclamata” (il quinto ed ultimo stadio clinico dello sviluppo della malattia – ulteriori dettagli).   

Se condotta ogni giorno per tutta la vita, la terapia HAART solitamente protegge i pazienti che portano il virus latente dal rimanifestarsi della malattia, ma non rappresenta una cura definitiva. Il virus HIV è presente ad un livello molto basso anche durante il trattamento, e non è mai eliminato totalmente, rimanendo al riparo dai farmaci, nascosto in alcune cellule del sistema immunitario (a proposito cfr. l’articolo HIV si rifugia nelle cellule progenitrici del sangue). Se il paziente interrompe la HAART o dimentica di prenderne una singola dose, il virus può riattivarsi e iniziare a diffondere in nuovi ospiti del sistema immunitario.

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Categorie:Medicina e salute

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