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Un trucco molecolare per sconfiggere la SMA

22 marzo 2010 Nessun commento  
Ricercatori dell’Università di Roma Tor Vergata e della Fondazione Santa Lucia dimostrano su cellule di pazienti come aggirare il difetto che provoca l’atrofia muscolare spinale

Combattere l’atrofia muscolare spinale con uno stratagemma molecolare: a proporlo è uno studio finanziato da Telethon e pubblicato sulla rivista scientifica EMBO Journal da Claudio Sette, docente presso il dipartimento di Sanità pubblica e biologia cellulare dell’Università “Tor Vergata” di Roma, che dirige anche un gruppo di ricerca presso l’Irccs Fondazione Santa Lucia.

L’ atrofia muscolare spinale (SMA) è una malattia degenerativa dei muscoli di origine genetica: con un’incidenza di 1 su 6000-10000 nati, rappresenta la prima causa genetica di morte nei bambini. È dovuta a un difetto nel gene SMN1, che determina l’assenza di una proteina fondamentale per la sopravvivenza dei motoneuroni, le cellule nervose che impartiscono ai muscoli il comando di movimento.

Una proteina così importante che nel corso dell’evoluzione l’organismo umano si è dotato di altre copie di questo gene: nel nostro genoma ne esiste infatti un altro quasi identico, ribattezzato SMN2. A differenziarlo da SMN1 è, principalmente, un’unica lettera del suo codice genetico (tale polimorfismo è evidenziato nella figura allegata, dove una particolare Citosina dell’esone 7 di SMN1 è sostituita da una Timina in SMN2): questa minima variazione, però, fa sì che la proteina prodotta a partire da quel gene sia altamente instabile e non riesca a fare completamente le veci di quella mancante.

Il differente splicing di SMN1 e SMN2

Di conseguenza, con il passare del tempo i motoneuroni dei pazienti affetti da Sma muoiono progressivamente. La gravità e la velocità con cui la malattia progredisce dipendono dal numero di geni SMN2 presenti nel patrimonio genetico del paziente: nella forma più grave, quella di tipo 1, esiste un’unica copia di “gene supplente”, mentre nelle forme di tipo 2 e 3 ce ne sono di più.

Il gruppo di ricerca di Claudio Sette sta provando a capire se si può curare la SMA rendendo più stabile il “gene supplente” già presente nell’organismo piuttosto che fornendo una copia corretta del gene mancante (per questo tipo di approccio cfr. invece l’articolo Terapia genica per curare l’atrofia muscolare spinale).

Quello che rende la proteina SMN2 instabile è la mancanza di una porzione dell’informazione che risiede nel gene, che viene rimossa durante una tappa fondamentale della sua produzione, chiamata splicing. E questo proprio a causa di quell’unica “lettera” diversa, che manda alla cellula il segnale di produrre una proteina più corta.

Studiando i dettagli molecolari dello splicing del gene SMN2, il gruppo di Claudio Sette ha individuato una nuova proteina coinvolta in questo complesso fenomeno cellulare, chiamata Sam68, che appunto agisce da regolatore dello splicing di SMN2.

Successivamente, i ricercatori hanno fornito a cellule di pazienti affetti da Sma, tramite un vettore virale, una proteina antagonista di Sam68, in grado di sequestrarla e di impedirle di avviare lo splicing. Così trasformate, le cellule hanno prodotto quantità sufficienti di proteina SMN2 in versione completa e stabile. Forti di questi risultati ottenuti sulle cellule dei pazienti, i ricercatori proveranno a verificare l’efficacia di questa strategia nel modello animale della malattia, e a renderla adatta a un’applicazione sull’uomo.

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Categorie:Medicina e salute

Terapia genica per curare l’atrofia muscolare spinale

1 marzo 2010 5 commenti  
La terapia genica come cura definitiva delle malattie genetiche

Una nuova ricerca condotta alla Ohio State University ha mostrato come la terapia genica, tecnica che permette di inserire nelle cellule malate del DNA esogeno sano, al fine di ripristinare la funzione normale, non sia più solo un miraggio e che presto potrà essere applicata anche nell’uomo su larga scala.

Attraverso tale tecnica, i ricercatori sono stati in grado di correggere in topi precedentemente mutati (il topo è un animale modello studiato proprio in base alla sua grande omologia con l’uomo a livello genetico), alterazioni della funzione motoria, del sistema nervoso e ad indurre aumentata sopravvivenza.

La SMA colpisce 1/6000 nati, portando a morte prima dei 2 anni

Neurone di topo visto in microscopia confocale

Le mutazioni indotte nelle cavie prima della terapia sono del tutto analoghe ai sintomi della atrofia muscolare spinale (SMA), malattia genetica umana che porta a letalità infantile. La SMA colpisce negli Stati Uniti uno ogni 6000 nuovi nati, e porta spesso a morte prima dei 2 anni: vi sono differenti tipi di SMA, con gravità e aspettativa di vita diversa a seconda di quanto l’apparato respiratorio sia compromesso, e ad oggi non esistono cure definitive, se non farmaci e fisioterapia che possano alleviarne i sintomi.

Tale malattia è dovuta al fatto che i neuroni motori – cellule nervose che mandano segnali dalla spina dorsale ai muscoli – producono una quantità insufficiente di quella che è chiamata “proteina di sopravvivenza dei neuroni motori” (SMN – survival motor neuron protein): questa carenza di SMN nei motoneuroni, piuttosto che nelle altre cellule di tutto il corpo, è causata dall’assenza di un singolo gene.

I ricercatori hanno iniettato nel circolo sanguigno di topi tra 1 e 10 giorni di età la versione alterata di un virus contenente DNA con il gene per la proteina SMN: il vettore virale utilizzato conteneva così il gene mancante nel topo, ed inoltre aveva mantenuta la capacità di infettare le cellule ed iniettare così il gene SMN, ma era privo della capacità di replicarsi e poter proseguire l’infezione, portando a danni collaterali.

Dice Arthur Burghes, professore di biochimica molecolare e cellulare alla Ohio State University:

 ”Abbiamo sostituito ciò che sapevamo si era perso. E abbiamo capito che se si inserisce la proteina dopo la nascita, essa recupererà il difetto genetico. Questa tecnica corregge la malattia molto più che qualsiasi cocktail di farmaci studiato come potenziale trattamento nell’uomo”.

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