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Decifrato il linguaggio dei linfociti T, la stele di Rosetta del sistema immunitario

25 gennaio 2015 Nessun commento  

Come può il nostro sistema immunitario difenderci da aggressori così diversi tra loro come virus, parassiti, funghi e tumori? Il segreto sta nel grande numero di cloni di linfociti T e B, ciascuno dei quali esprime un particolare recettore specifico. Fino a pochi anni fa, decifrare la complessità di questo immenso repertorio era considerata un’operazione impossibile.

L’analisi della specificità e funzione dei linfociti T combinata con i nuovi strumenti di sequenziamento del DNA di nuova generazione rappresentano una stele di Rosetta moderna che permette di decifrare la risposta immunitaria dell’uomo contro patogeni e vaccini.

Mancava una “stele di Rosetta”, ovvero una chiave di decodifica per “tradurre” e capire questo “linguaggio” in tutta la sua complessità. Oggi, grazie allo sviluppo di strumenti di sequenziamento del DNA di nuova generazione (next generation sequencing, NGS) è possibile ottenere rapidamente milioni di sequenze che rappresentano la carta d’identità dei linfociti T. Ma come si può risalire da questi dati alla specificità dei singoli cloni di linfociti e come possiamo capire la loro funzione?

La scoperta

A questa domanda ha dato risposta uno studio pubblicato sulla prestigiosa rivista Science e condotto da un gruppo di ricercatori diretti da Federica Sallusto dell’Istituto di Ricerca in Biomedicina di Bellinzona (Università della Svizzera Italiana). Lo studio descrive un nuovo approccio che permette di decifrare il linguaggio dei linfociti T, le cellule del sistema immunitario che ci proteggono da patogeni e tumori. Combinando metodiche di next generation sequencing con la stimolazione in vitro e l’analisi delle cellule specifiche, i ricercatori sono riusciti, per la prima volta, a stabilire un catalogo completo della risposta immunitaria a patogeni e vaccini. In particolare hanno catalogato tutti i cloni che rispondono a un particolare microrganismo, determinandone la specificità e le proprietà funzionali, ad esempio la capacità di produrre mediatori dell’infiammazione (citochine) o di migrare in diversi tessuti.

I risultati delle ricerche sono sorprendenti sotto diversi punti di vista. Innanzitutto, il repertorio di linfociti T specifici è molto vasto e comprende migliaia di cloni, ciascuno caratterizzato da un diverso recettore. Un secondo risultato, del tutto inaspettato, è che all’interno dello stesso clone le cellule possono specializzarsi a svolgere diverse funzioni e a migrare in diversi tessuti.

La risposta immunitaria dell’uomo contro patogeni e vaccini comprende migliaia di cloni di linfociti T di diversa grandezza, ciascuno con una propria carta d’identità, che può essere “decifrata” combinando l’analisi della specificità e funzione con i nuovi strumenti di sequenziamento del DNA di nuova generazione.

Secondo Federica Sallusto, “usando questo nuovo approccio possiamo decifrare rapidamente il linguaggio dei linfociti T, cioè la loro identità, specificità e funzione, e possiamo farlo per le migliaia di cloni che mediano la risposta immunitaria a batteri e vaccini. In questo modo abbiamo scoperto che quando un linfocita T riconosce un patogeno e prolifera per debellarlo, le cellule figlie possono andare incontro a destini diversi, ad esempio acquisire la capacità di produrre diversi tipi di citochine o di migrare in diversi tessuti dell’organismo. Questa estrema flessibilità dei linfociti T umani rappresenta un elemento nuovo che spiega come il sistema immunitario sia in grado di reagire agli attacchi con differenti armi e su più fronti”.

La ricerca è stata sostenuta dal Fondo Nazionale Svizzero, dal Consiglio europeo per la ricerca scientifica (ERC), e dalla Comunità Europea.

L’Istituto di Ricerca in Biomedicina di Bellinzona

L’Istituto di Ricerca in Biomedicina (IRB), fondato nel 2000 a Bellinzona, è stato affiliato all’Università della Svizzera italiana (USI) nel 2010. Finanziato da istituzioni private e pubbliche e da finanziamenti a concorso, attualmente l’IRB conta nove gruppi di ricerca e 90 100 ricercatori. La ricerca è focalizzata sulle difese dell’organismo umano contro le infezioni, i tumori e le malattie degenerative. Con oltre 370 410 pubblicazioni nelle principali riviste scientifiche, l’IRB rappresenta un centro di eccellenza per l’immunologia. www.irb.usi.ch

Dati dell’articolo

Becattini, S., D. Latorre, F. Mele, M. Foglierini, C. De Gregorio, A. Cassotta, B. Fernandez, S. Kelderman, T.N. Schumacher, D. Corti, A. Lanzavecchia, and F. Sallusto. 2014. Functional heterogeneity of human memory CD4+ T cell clones primed by pathogens or vaccines. Science. 1260668. doi:10.1126/science.1260668.

Fonte: IRB.usi.ch
Elaborazione grafica: Antonino Cassotta e Mathilde Foglierini.

Farmaco contro l’acne previene riattivazione di HIV latente

21 marzo 2010 Nessun commento  

Alcuni scienziati dell’istituto americano John Hopkins, hanno scoperto come la minociclina,  sicuro ed economico antibiotico, in uso fin dal 1970 per il trattamento dell’acne, possa attaccare specificamente le cellule del sistema immunitario in cui il virus dell’HIV si trova quiescente, e come possa prevenire la riattivazione del virus in tali serbatoi di HIV latente, impedendone la replicazione.  

La minociclina, antibiotico della famiglia delle tetracicline

Il farmaco in questione, la minociclina, potrebbe migliorare nettamente le attuali procedure di trattamento di pazienti affetti da AIDS, se usato in combinazione con il cocktail standard di farmaci che passa sotto il nome di HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy), secondo quanto affermato dalla ricerca, pubblicata online in anteprima e che sarà pubblicata il 15 aprile nel The Journal of Infectious Diseases.   

“Il maggior vantaggio nell’uso di minociclina è che il virus appare meno capace di sviluppare resistenze a tale farmaco, in quanto la minociclina ha come target d’azione specifici pathways della cellula ospite, e non proteine virali.” dice Janice Clements, professoressa di patobiologia molecolare e comparativa alla Johns Hopkins University School of Medicine.   

“La grande sfida cui i medici si trovano davanti al giorno d’oggi nel trattamento di pazienti affetti da HIV nel nostro paese (e quindi in tutto il mondo occidentale – NdR) è di mantenere il virus bloccato in uno stato dormiente (cosicchè non possa riapparire dopo il termine della terapia HAART – NdR)” aggiunge Clements, “Mentre la HAART è molto efficace nel bloccare la replicazione attiva del virus, la monociclina è un’altra arma di difesa contro il virus”   

Un farmaco al riparo da resistenze, da usare combinato alla HAART

A differenza dei farmaci impiegati nella HAART, che hanno come bersaglio il virus, la minociclina entra all’interno dei linfociti T e ne regola il ciclo cellulare; ricordiamo che i linfociti T sono i componenti più importanti del sistema immunitario, e bersagli dell’infezione da HIV (T-cell, Wikipedia EN).  

Secondo quanto dice la Clements, la minociclina riduce la capacità dei linfociti T di attivarsi e proliferare, passaggi cruciali alla produzione di particelle fagiche di HIV e quindi alla progressione  verso l’AIDS “conclamata” (il quinto ed ultimo stadio clinico dello sviluppo della malattia – ulteriori dettagli).   

Se condotta ogni giorno per tutta la vita, la terapia HAART solitamente protegge i pazienti che portano il virus latente dal rimanifestarsi della malattia, ma non rappresenta una cura definitiva. Il virus HIV è presente ad un livello molto basso anche durante il trattamento, e non è mai eliminato totalmente, rimanendo al riparo dai farmaci, nascosto in alcune cellule del sistema immunitario (a proposito cfr. l’articolo HIV si rifugia nelle cellule progenitrici del sangue). Se il paziente interrompe la HAART o dimentica di prenderne una singola dose, il virus può riattivarsi e iniziare a diffondere in nuovi ospiti del sistema immunitario.

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Categorie:Medicina e salute

HIV si rifugia nelle cellule progenitrici del sangue

9 marzo 2010 2 commenti  
Il virus dell’AIDS evita i trattamenti farmacologici nascondendosi nelle progenitrici ematopoietiche e rimanendovi latente

L’infezione da parte di HIV può persistere nonostante le terapie perchè questo virus rimane latente all’interno delle cellule, pronto a moltiplicarsi nuovamente quando la terapia viene interrotta. Alcuni ricercatori dell’University of Michigan hanno scoperto che le cellule progenitrici che si sviluppano in cellule del sistema immunitario costituiscono importanti “serbatoi” (o “santuari”, in cui il virus si rifugia al sicuro) per il virus.

Il virus HIV - foto S. Kaulitzki

Questi serbatoi cellulari sono resistenti alla risposta immunitaria dell’organismo e alla terapia HAART (highly active antiretroviral therapy) somministrata ai pazienti; ciò significa che il virus può attaccare i globuli bianchi del sangue noti come linfociti T CD4+, che aiutano l’organismo a innescare la risposta immunitaria, anche dopo il trattamento terapeutico.

“Vi sono molti casi in cui, dopo aver interrotto le terapie, il virus è rispuntato fuori nei pazienti” dice Kathleen Collins, biologa cellulare alla University of Michigan, autrice dello studio pubblicato su Nature Medicine “per evitare la riapparizione del virus, non vi è alcuna alternativa se non continuare la somministrazione di farmaci”.

La terapia HAART blocca la diffusione del virus inibendo la capacità del genoma virale di integrarsi nelle nuove cellule; il cocktail di farmaci usato in questa terapia non attacca direttamente le cellule infette, che generano nuove copie del virus, ma impedisce che i virus neosintetizzati infettino altre cellule sane.

I ricercatori hanno dimostrato che il virus dell’ HIV ha come bersaglio le cellule progenitrici ematopoietiche (HPCs) del midollo osseo, precursori dei globuli bianchi del sangue: tali cellule sono state estratte da pazienti cui è stata somministrata la HAART e che non abbiano mostrato tracce del virus per almeno 6 mesi.

Quando poi i ricercatori hanno indotto in vitro tali progenitrici HPC a differenziarsi in globuli bianchi, hanno trovato il genoma di HIV all’interno di tali cellule in circa il 40% dei pazienti, nonostante essi non manifestassero la presenza del virus nel sangue.

Inoltre sono state prelevate cellule di midollo da individui sani e sono state infettate con HIV: il risultato è stato che in alcuni casi il virus ha ucciso la cellula ospite per replicarsi, ma in altri casi ha integrato il suo genoma nei cromosomi dell’ospite, senza replicarsi. Tali cellule hanno quindi continuato a crescere e duplicarsi senza mostrare alcuna traccia del virus.

“Durante il trattamento farmacologico il virus continua a essere presente nei pazienti infetti, ma può arrecare pochi danni in quanto non può diffondere in nuove cellule” dice Collins.

In assenza dei farmaci, invece, l’infezione riappare e i pazienti hanno bisogno di riprendere la terapia.

“Accorciando la terapia a due anni, si potrebbero cambiare radicalmente le cose” sostiene la Collins “abbassando notevolmente i costi e estendendola più ampiamente nei paesi poveri”.

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Categorie:Medicina e salute

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