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La riparazione dei mismatch sul DNA agisce in una definita finestra temporale

30 dicembre 2011 2 commenti  

Negli eucarioti, quel vastissimo gruppo di organismi che include anche l’uomo, indispensabile alla sopravvivenza risulta essere l’abilità di alcune proteine di riparare errori genetici che insorgono quando il DNA è replicato poco prima della divisione cellulare, e di farlo in maniera rapida ed accurata.

In un articolo recentemente pubblicato sulla rivista Science, i ricercatori del Ludwig Institute for Cancer Research e della San Diego School of Medicine hanno parzalmente risolto il mistero di come queste proteine svolgano il loro compito nei confronti degli appaiamenti errati di basi azotate (mismatch) che possono subentrare con la replicazione, in un processo noto come DNA mismatch repair (MMR).

Una dei più importanti interrogativi di tale risposta è come le proteine del MMR possano discriminare quale delle due basi di un mismatch sia quella “giusta” e quale quella “sbagliata”.

dice Christopher D. Putnam, membro del team che ha condotto la ricerca.

Per esempio, se una guanina (G) dopo la replicazione risulta appaiata (non correttamente) con una timina (T), dove risiede l’errore? Nella G o nella T? Se il meccanismo di riparazione rimuove la base originariamente presente nel DNA templato, anzichè quella erratamente incorporata, si avrà come risultato una mutazione, non una riparazione!

Gli eterodimeri Msh2-Msh6 eucariotici, omologhi alla proteina MutS batterica, riconoscono i mismatch sul genoma ed avviano la loro riparazione

Usando l’organismo modello Saccharomyces cerevisiae, ovvero il lievito del pane, i ricercatori guidati da Richard D. Kolodner hanno scoperto che il filamento di DNA neosintetizzato porta con se un segnale temporaneo per i 10-15 minuti successivi alla replicazione, che lo marca così come nuovo e potenzialmente “errato” agli occhi del meccanismo di MMR.

La precisa natura di tale segnale non è stata tuttavia identificata, e le principali ipotesi sono la presenza di nick (tagli a singolo filamento) sul filamento neosintetizzato, oppure l’associazione sullo stesso di specifiche proteine legate alla replicazione.

Tale scoperta, unita alla pubblicazione in passato del primo lavoro che visualizza l’azione del meccanismo MMR in vivo, aggiunge un’ulteriore tassello di conoscenza al modo in cui gli eucarioti eliminino gli errori di replicazione del DNA, meccanismi strettamente alla lotta o all’insorgenza del cancro.

Come gli eucarioti marchino i filamenti di DNA di nuova sintesi è un mistero che dura da 30 anni – dice Putnam - ma tale lavoro chiarisce molto le idee su come il meccanismo di riparazione dei mismatch funzioni.

Fonte: Science
Review MMR negli eucarioti – JBC.org

Categorie:Biologia

Epigenetica: scoperto step cruciale per lo sviluppo embrionale

23 aprile 2010 1 commento  
Uno studio dell’Università del Texas chiarisce alcuni passaggi fondamentali dello sviluppo embrionale, scoprendo una coppia di geni che va ad agire su un complesso silenziatore di geni.

Lo studio ha portato alla creazione di topi knock out per i geni SUMO e SENP2. Tali embrioni di topo non sopravvivono oltre dieci giorni per difetti cardiaci provocati da un errato sviluppo del cuore, che porta a pareti sottili e camere ristrette.

Struttura cristallografica di SENP2 umana complessata a Rangap1- Sumo-2

“I nostri risultati forniscono una nuova finestra attraverso cui guardare al controllo epigenetico e in che modo l’epigenetica e lo sviluppo sono inaspettatamente legati insieme dal sistema SUMO/SENP2″ ha detto l’autore Edward TH Yeh, MD, professore e presidente del MD Anderson del Dipartimento di Cardiologia.

Per capire meglio cosa sia l’epigenetica, è necessario fare un piccolo passo indietro. Il corpo umano è composto da circa 200 istotipi diversi conosciuti, ciascuno di questi comprende cellule con funzioni specifiche e di conseguenza un differente pattern proteomico. Nonostante questo, ogni cellula di un organismo contiene le medesime informazioni genetiche, cioè contiene tutte le informazioni necessarie per lo sviluppo di ciascuno di quei 200 istotipi, pur esprimendo solo una parte di essi.

L’insieme dei meccanismi di regolazione coinvolti in questa espressione differenziale di geni, che non implica modificazioni di sequenze di DNA, prende il nome di epigenetica. Le modificazioni degli istoni (proteine che legano e “impacchettano” il DNA, dando luogo al complesso detto cromatina) sono un esempio di regolazione epigenetica; a seconda dello stato della cromatina, certe zone del DNA possono essere espresse o meno, ma quali sono i meccanismi che determinano lo stato della cromatina?

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Categorie:Biologia

Levitazione magnetica permette colture cellulari in 3D

17 marzo 2010 Nessun commento  

Ricercatori del Houston’s Texas Medical Center hanno pubblicato su Nature Nanotechnology di marzo una nuova tecnica che permette di crescere colture cellulari in maniera tridimensionale, un bel salto tecnologico rispetto alla classica piastra di Petri bidimensionale, che permetterà di risparmiare milioni di dollari sui costi di sperimentazione dei farmaci.

Coltura cellulare 3D, ottenuta tramite crescita con levitazione magnetica

La nuova tecnica 3-D è abbastanza semplice da poter essere applicata da subito nella maggior parte dei laboratori: essa sfrutta forze magnetiche che fanno levitare le cellule mentre esse si dividono e crescono. Rispetto a colture cellulari cresciute su superfici piatte, le colture in 3D tendono a formare tessuti molto più simili a quelli effettivamente presenti nell’organismo.

“Vi è ultimamente una grande spinta per trovare metodi per crescere le cellule in maniera tridimensionale, perchè il corpo stesso è in 3 dimensioni, e colture cellulari che assomiglino maggiormente ai reali tessuti da cui provengono forniscono risultati molto più accurati dei test farmaceutici cui sono sottoposte durante fase di sperimentazione pre-clinica” afferma Tom Killian, professore associato di fisica alla Rice University “Ponendo di migliorare l’accuratezza dei test farmaceutici precoci anche solo del 10%, si potrebbero risparmiare qualcosa come 100 milioni di dollari per ogni farmaco in sperimentazione

Nella ricerca contro il cancro, “l’impalcatura invisibile” generata dal campo magnetico potrebbe permettere colture di cellule tumorali che siano molto più simili strutturalmente ai tumori reali, che presenterebbero un indubbio vantaggio nello studio dei vari processi che incorrono durante lo sviluppo della massa tumorale.

Infine una terza possibilità consentita dalla coltura in 3-D è quella di creare in laboratorio modelli di organi più avanzati e più vicini agli organi reali, per poterne studiarne meglio funzioni e meccanismi.

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Categorie:Biotech

L’apoptosi e l’onda di distruzione dei mitocondri

3 marzo 2010 Nessun commento  
La morte cellulare programmata è essenziale alla vitalità dell’intero organismo

Ogni giorno nel corpo umano circa 10 miliardi di cellule vanno incontro a suicidio: possono essere cellule infettate e trasformate da virus, oppure cellule malfunzionanti che si “sacrificano” altruisticamente per il bene comune dell’organismo.

Le nuove immagini hanno mostrato un onda ordinata di citocromo-c diffondersi attorno ad nucleo durante l'apoptosi

Ora, recenti esperimenti hanno fornito inedite immagini di tale processo, mostrando che il processo di morte programmata della cellula è in forte sincronia con una sorta di “onda di distruzione” che attraversa i suoi mitocondri, eliminando così la principale fonte di energia che mantiene la cellula in vita.

In un esperimento pubblicato recentemente nella rivista The Journal of Cell Science, ricercatori della Rockefeller University hanno fotografato in sequenza la morte di cellule individuali, mostrando l’ordinata serie di eventi di tale processo, che prende il nome di apoptosi.

Tali esperimenti hanno rivelato che la propensione all’apoptosi, così come la sua temporizzazione, dipende da quanto strettamente le diverse cellule siano correlate, e non tanto dalla loro vicinanza fisica o dallo stadio del loro ciclo cellulare: ciò esclude, ad esempio, che le cellule muoiano a causa di una cascata di segnale locale, accelerata dalla secrezione di molecole tossiche da parte di cellule in apoptosi adiacenti.

“Ciò che abbiamo visto è che, a prescindere dalla loro localizzazione, solo le cellule sorelle (originate per mitosi da una stessa cellula madre) presentano relazioni circa il momento in cui abbiano morte programmata” dice M.Simon “Ciò suggerisce quindi che non ci sia un qualche fattore tossico aspecifico nell’ambiente, ma che la variabilità all’interno di ogni popolazione di cellule circa la temporizzazione dell’apoptosi sia data dallo specifico assetto molecolare di ciascuna cellula”.

L’apoptosi è essenziale non solo per l’ordinario mantenimento della vita nell’organismo, ma anche nello sviluppo precoce (ad esempio alcune cellule della mano, che se non andassero in contro a morte durante l’embriogenesi porterebbero alla non separazione fisica delle singole dita) e nella messa a punto e rifinitura del sistema nervoso.

Continua Simon: “Mi piace pensare a questo processo come ad una statua che viene scolpita, in cui alcuni pezzi devono necessariamente essere rimossi per far uscire la forma dal blocco di marmo”

Una migliore comprensione dell’apoptosi potrebbe contribuire a spiegare alcune anomalie che si verificano durante lo sviluppo, oltre che essere fondamentale per lo studio di molti tipi di cancro, in cui cellule mutanti evitano la morte programmata e proliferano in maniera incontrollata, formando tumori e diffondendo in tutto il corpo. Un potenziale obiettivo terapeutico potrebbe dunque essere quello di riuscire ad innescare l’apoptosi in particolari popolazioni di cellule, come per esempio quelle tumorali.

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Categorie:Biologia

Salmonella usata come killer per cellule tumorali

25 febbraio 2010 Nessun commento  

Helicobacter fa produrre TNF-alfa al sistema immunitario che rende più vulnerabili i tessuti cancerosi

Salmonella enteritidis

Le salmonelle, comunemente presenti nei polli e nelle uova, hanno una cattiva reputazione a causa del loro impatto sulla nostra salute. Ma sono effettivamente così nocive? Una ricerca finanziata dall’UE in Germania sembra gettare luce sul lato positivo delle salmonelle, sulla base della scoperta che i batteri sono in grado di migrare all’interno dei tumori solidi e distruggerli. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Public Library of Science (PLoS) ONE. La ricerca è in parte finanziata dai progetti CLINIGENE e MIDITRAIN. CLINIGENE ha ricevuto un totale di 12 milioni di euro di finanziamenti e MIDITRAIN è stato sostenuto con oltre 2 milioni di euro.

Secondo la dottoressa Sara Bartels e il dottor Siegfried Weiss del Centro di ricerca Helmholtz per le infezioni (HZI) a Brunswick, in Germania, i batteri sono capaci di attaccare e distruggere il tessuto maligno grazie ad una sostanza messaggero chiamata TNF-alpha (tumour necrosis factor alpha). L’aumentata permeabilità dei vasi sanguigni, dovuta alla malattia, permette al sangue di infiltrare il tessuto maligno, distruggendo in questo modo il tumore.

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Categorie:Medicina e salute

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