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La riparazione dei mismatch sul DNA agisce in una definita finestra temporale

30 dicembre 2011 2 commenti  

Negli eucarioti, quel vastissimo gruppo di organismi che include anche l’uomo, indispensabile alla sopravvivenza risulta essere l’abilità di alcune proteine di riparare errori genetici che insorgono quando il DNA è replicato poco prima della divisione cellulare, e di farlo in maniera rapida ed accurata.

In un articolo recentemente pubblicato sulla rivista Science, i ricercatori del Ludwig Institute for Cancer Research e della San Diego School of Medicine hanno parzalmente risolto il mistero di come queste proteine svolgano il loro compito nei confronti degli appaiamenti errati di basi azotate (mismatch) che possono subentrare con la replicazione, in un processo noto come DNA mismatch repair (MMR).

Una dei più importanti interrogativi di tale risposta è come le proteine del MMR possano discriminare quale delle due basi di un mismatch sia quella “giusta” e quale quella “sbagliata”.

dice Christopher D. Putnam, membro del team che ha condotto la ricerca.

Per esempio, se una guanina (G) dopo la replicazione risulta appaiata (non correttamente) con una timina (T), dove risiede l’errore? Nella G o nella T? Se il meccanismo di riparazione rimuove la base originariamente presente nel DNA templato, anzichè quella erratamente incorporata, si avrà come risultato una mutazione, non una riparazione!

Gli eterodimeri Msh2-Msh6 eucariotici, omologhi alla proteina MutS batterica, riconoscono i mismatch sul genoma ed avviano la loro riparazione

Usando l’organismo modello Saccharomyces cerevisiae, ovvero il lievito del pane, i ricercatori guidati da Richard D. Kolodner hanno scoperto che il filamento di DNA neosintetizzato porta con se un segnale temporaneo per i 10-15 minuti successivi alla replicazione, che lo marca così come nuovo e potenzialmente “errato” agli occhi del meccanismo di MMR.

La precisa natura di tale segnale non è stata tuttavia identificata, e le principali ipotesi sono la presenza di nick (tagli a singolo filamento) sul filamento neosintetizzato, oppure l’associazione sullo stesso di specifiche proteine legate alla replicazione.

Tale scoperta, unita alla pubblicazione in passato del primo lavoro che visualizza l’azione del meccanismo MMR in vivo, aggiunge un’ulteriore tassello di conoscenza al modo in cui gli eucarioti eliminino gli errori di replicazione del DNA, meccanismi strettamente alla lotta o all’insorgenza del cancro.

Come gli eucarioti marchino i filamenti di DNA di nuova sintesi è un mistero che dura da 30 anni – dice Putnam - ma tale lavoro chiarisce molto le idee su come il meccanismo di riparazione dei mismatch funzioni.

Fonte: Science
Review MMR negli eucarioti – JBC.org

Categorie:Biologia

La replicazione dei batteri magnetotattici: dividere le bussole

21 dicembre 2011 Nessun commento  

I batteri magnetotattici sono una particolare classe di microrganismi descritti per la prima volta da Richard Blakemore negli anni 70, dotati della particolare caratteristica di orientarsi lungo le linee del campo magnetico terrestre.

Tali proprietà di risposta al magnetismo probabilmente aiutano i batteri marini che vivono in condizioni di scarsità di ossigeno a navigare nell’acqua e nei sedimenti e ad “orientarsi” in un ambiente in cui i livelli di nutrienti essenziali come ossideno e solfuri cambiano drasticamente con la profondità, come afferma Dirk Schüler, microbiologo alla Ludwig–Maximilians University di Monaco.

Le bussole di tali batteri sono costituite da piccoli organelli chiamati magnetosomi, che contengono cristalli di magnetite (Fe3O4), greigite (Fe3S4) ed altri minerali magnetici: il campo magnetico prodotto da un singolo magnetosoma non è però sufficientemente forte ad orientare il microbo al campo terrestre, perciò tali organelli si uniscono assieme in una catena per poter costituire un magnete più forte.

Il problema subentra nel momento in cui le cellule si replicano: normalmente i batteri si dividono tramite un iniziale accrescimento longitudinale, e sintetizzano quindi nuova parete cellulare nel versante interno della zona centrale, il cosiddetto solco di divisione, che accrescendosi si inabissa sempre più nel citoplasma, chiudendosi come un cappio, sino a quando i lembi della parete neosintetizzata non si congiungono e i due nuovi batteri si staccano. La forza generata dal solco di divisione non è però da sola sufficiente, dice Schüler, a “staccare” le catene di magnetosomi che si attraggono come calamite.

Dunque i batteri magnetotattici presentano un duplice problema in fase di replicazione: riuscire a vincere le forze magnetiche interne che tendono a non far separare le due future cellule figlie, e al tempo stesso riuscire a ripartire equamente gli organelli magnetici per trasferire il vantaggio selettivo della sensibilità magnetica ad entrambe le nuove cellule.

L'angolazione assunta dalle due future cellule figlie indebolisce le resistenze magnetiche interne. In rosso sono riportate le catene di magnetosomi.

Usando tecniche di microscopia ottica ed elettronica, il team di Schüler ha seguito in tempo reale la divisione in due cellule figlie del batterio  Magnetospirillum gryphiswaldense, paradigma della classe dei batteri magnetotattici. Inizialmente il processo di divisione ha seguito la classica scaletta della scissione batterica: dopo la replicazione del genoma, la cellula ha iniziato ad allungarsi e quindi ad assottigliarsi progressivamente nella zona centrale.

A questo punto inizia la novità: infatti i magnetosomi iniziano a migrare verso il centro e si accumulano a livello del solco di scissione tramite l’interazione con proteine citoscheletriche actin-like; quindi le due future cellule figlie assumono un’angolazione l’una rispetto all’altra di circa 50 gradi, e infine si separano rapidamente. L’evidente “piega” che la cellula in divisione assume sembra dovuta al fatto che il solco di divisione si accresce (verso l’interno della cellula) in maniera asimmetrica, che ha come risultato uno sbilanciamento di forze su uno dei due versanti, portando i due “semicilindri” che costituiscono le cellule figlie ad inclinarsi tra loro.

Perchè fare tutta questa fatica per separare le due cellule figlie? Semplicemente perchè imprimendo una deviazione di questo tipo è possibile indebolire le forze magnetiche tra i magnetosomi accumulati sotto il solco di scissione, e quindi ripartire equamente tra le due nuove cellule i preziosi organelli.

L’energia necessaria per staccare le catene di magnetosomi, imprimendo una piegatura di questo tipo, è dell’ordine dei 10 piconewtons, ovvero equivalente alla forza normalmente generata durante la scissione binaria batterica

dice Schüler. Dunque  M. gryphiswaldense non fa altro che utilizzare la normale energia richiesta per la scissione, semplicemente ottimizzando la “geometria” della divisione per riuscire a battere le sue resistenze magnetiche interne.

Fonte: Molecular Microbiology

Categorie:Biologia

Svelato il mistero della talpa che non sente il dolore

19 dicembre 2011 Nessun commento  

La talpa senza pelo, nativa dell’Africa Orientale,  oltre al singolare nome scientifico (Heterocephalus glaber), non manca di stravaganti caratteristiche biologiche,: vive sottoterra in condizioni di semioscurità, è priva di peli, ha un’aspettativa di vita di oltre vent’anni, caso più unico che raro tra i roditori, e non si ammala quasi mai di cancro.

Recentemente è stata svelata una sua ennesima caratteristica particolare, ovvero l’insensibilità al dolore derivante dall’acido: questo tipo di adattamento consente alle talpe di prosperare nei tunnel sotterranei che formano le loro colonie, nonostante la presenza di elevati livelli di acidità dovuti all’accumulo di anidride carbonica sprigionata alla morte degli animali.

Approfondire la conoscenza su come funzionano i pathway del dolore è un passo fondamentale per lo sviluppo di nuovi modi di trattare il dolore

dice Ewan St. John Smith, il responsabile del nuovo studio, neuroscienziato del Max Delbrück Center for Molecular Medicine di Berlino.

Primo piano della curiosa (quanto antiestetica) talpa senza pelo

Smith e i suoi colleghi avevano in precedenza scoperto che iniettando piccole quantità di acido nella zampa di una talpa senza pelo non si aveva nessuna reazione da parte dell’animale. Al contrario i topi sottoposti allo stesso trattamento immediatamente ritraevano la zampa e la iniziavano a leccare: giusto per farsi un’idea del tipo di dolore somministrato, si pensi a quello che un uomo può sentire se si versa del succo di limone su una ferita.

E’ noto che l’acido è percepito attraverso i nocicettori, una particolare classe di recettori presente sui neuroni nocicettivi, ovvero quei sensori deputati a raccogliere stimoli esterni potenzialmente dannosi per l’organismo e a trasmetterli al sistema nervoso centrale per avviare la risposta del dolore. Tali recettori sono canali ionici che “percepiscono” la presenza di acidi tramite una risposta a elevate concentrazioni di protoni (che derivano dalle condizioni acide) aprendosi e stimolando così il neurone. Smith si aspettava dunque  che analizzando i neuroni della talpa non avrebbe trovato i recettori per l’acido, oppure ne avrebbe trovata una versione non funzionale: invece è emerso che la talpa senza pelo possiede gli stessi nocicettori dei topi, e con le stesse funzionalità.

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Categorie:Biologia, Neuroscienze

I batteri possiedono un sistema immunitario acquisito

24 ottobre 2010 1 commento  
Si tratta probabilmente di una delle scoperte più importanti degli ultimi dieci anni, nell’ambito della biologia molecolare.

Un nuovo studio della Rice University ha determinato un modello matematico per descrivere un sistema di immunità acquisita all’interno di batteri, capace di contrastare l’infezione di batteriofagi.

I batteriofagi sono virus che attaccano specificatamente i batteri, il loro meccanismo d’azione si basa sull’iniezione del loro genoma all’interno dell’ospite, allo scopo di riprodursi sfruttando il suo macchinario molecolare. Sembra che i batteri, però, abbiano sviluppato un sistema per immunizzarsi da alcune di queste potenziali minacce.

Ipotetico meccanismo d'azione di CRISPR

La ricerca si è concentrata sulla regione CRISPR (“clustered regularly interspaced short palindromic repeats”) del DNA batterico. Essa è composta da due tipi di sequenze: la prima, che da il nome alla regione e che inizialmente aveva catalizzato l’interesse scientifico, contiene brevi ripetizioni; nella seconda, inizialmente identificata come DNA spaziatore fra le ripetizioni, sono contenute sequenze genetiche specifiche dei fagi.

Quando una sequenza di un fago si trova nella regione CRISPR, il batterio è immunizzato dall’infezione di quel fago, in quanto diviene in grado di riconoscere e degradare il genoma virale, in maniera analoga al processo di RNA interference (RNAi) degli organismi eucariotici.

“Da una prospettiva puramente scientifica, questa ricerca ci insegna cose che non si sarebbe nemmeno potuto immaginare solo pochi anni fa, ma c’è anche un interesse applicativo in questo lavoro”, afferma Micheal Deem, professore di Biochimica, Ingegneria Genetica, Fisica e Astronomia alla Rice University.

In sostanza, la CRISPR agisce immagazzinando un insieme di frammenti dei genomi di quei virus che attaccano il batterio, immagazzinamento che avviene mediante opportuni complessi proteici che agiscono una volta entrati a contatto con materiale genetico esogeno. Quindi essa risulta essere ereditabile, quando il batterio si divide, ma anche programmabile durante la vita dell’organismo. Il CRISPR può contenere da trenta a cinquanta diversi frammenti, che implicano la resistenza nei confronti di altrettanti tipi di fago.

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Categorie:Biologia

Epigenetica: scoperto step cruciale per lo sviluppo embrionale

23 aprile 2010 1 commento  
Uno studio dell’Università del Texas chiarisce alcuni passaggi fondamentali dello sviluppo embrionale, scoprendo una coppia di geni che va ad agire su un complesso silenziatore di geni.

Lo studio ha portato alla creazione di topi knock out per i geni SUMO e SENP2. Tali embrioni di topo non sopravvivono oltre dieci giorni per difetti cardiaci provocati da un errato sviluppo del cuore, che porta a pareti sottili e camere ristrette.

Struttura cristallografica di SENP2 umana complessata a Rangap1- Sumo-2

“I nostri risultati forniscono una nuova finestra attraverso cui guardare al controllo epigenetico e in che modo l’epigenetica e lo sviluppo sono inaspettatamente legati insieme dal sistema SUMO/SENP2″ ha detto l’autore Edward TH Yeh, MD, professore e presidente del MD Anderson del Dipartimento di Cardiologia.

Per capire meglio cosa sia l’epigenetica, è necessario fare un piccolo passo indietro. Il corpo umano è composto da circa 200 istotipi diversi conosciuti, ciascuno di questi comprende cellule con funzioni specifiche e di conseguenza un differente pattern proteomico. Nonostante questo, ogni cellula di un organismo contiene le medesime informazioni genetiche, cioè contiene tutte le informazioni necessarie per lo sviluppo di ciascuno di quei 200 istotipi, pur esprimendo solo una parte di essi.

L’insieme dei meccanismi di regolazione coinvolti in questa espressione differenziale di geni, che non implica modificazioni di sequenze di DNA, prende il nome di epigenetica. Le modificazioni degli istoni (proteine che legano e “impacchettano” il DNA, dando luogo al complesso detto cromatina) sono un esempio di regolazione epigenetica; a seconda dello stato della cromatina, certe zone del DNA possono essere espresse o meno, ma quali sono i meccanismi che determinano lo stato della cromatina?

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Categorie:Biologia

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